Mandligt hormon vender celle aldring i klinisk forsøg

I den embryonale fase, når alle væv dannes, udtrykkes telomerase i næsten alle celler

Billede: Wikimedia Commons

Telomeraseenzymet - findes naturligt i den menneskelige organisme - er det kendte stof, der kommer tættest på begrebet cellulær "ungdomseliksir".

I en nylig undersøgelse, der blev offentliggjort i New England Journal of Medicine, viste brasilianske og amerikanske forskere, at det er muligt at stimulere produktionen af ​​dette protein ved brug af kønshormoner.

Strategien blev testet hos patienter med genetiske sygdomme forbundet med mutationer i genet, der koder for telomerase, såsom aplastisk anæmi og lungefibrose, og det viste sig at være i stand til at bekæmpe skaderne på kroppen forårsaget af enzymmangel.

Undersøgelsen blev udført i samarbejde med National Institutes of Health (NIH), i USA. Blandt de brasilianske forfattere er Phillip Scheinberg, leder af hæmatologitjenesten ved Hospital São José, Associação Beneficência Portuguesa de São Paulo, og Rodrigo Calado, professor ved Ribeirão Preto School of Medicine ved University of São Paulo (FMRP-USP) og medlem af Cell Therapy Center (CTC), en af ​​de CEPID'er, der understøttes af São Paulo Research Foundation (Fapesp).

”En af de processer, der er forbundet med aldring, er forkortelsen af ​​telomerer, strukturer, der findes i enderne af kromosomer, der tjener til at beskytte DNA samt plast i enderne af snørebånd. Hver gang cellen deler sig, krymper telomerer i størrelse indtil et tidspunkt, hvor cellen ikke er i stand til at sprede sig og dør eller går i ældning. Men telomeraseenzymet er i stand til at holde telomerlængden intakt, selv efter celledeling, ”forklarede Calado.

I praksis, sagde forskeren, gør størrelsen af ​​telomerer det muligt at måle en "alder" af en celle, som kan måles i laboratoriet. For at forhindre denne ældning er nogle celler i stand til gennem telomerase at forlænge telomerer ved at tilføje DNA-sekvenser og dermed opretholde deres multiplikationskapacitet og deres "ungdom".

I den embryonale fase, hvor alle væv dannes, udtrykkes telomerase i næsten alle celler. Efter denne periode fortsætter kun de i konstant opdeling med at syntetisere enzymet, som det er tilfældet med hæmatopoietiske stamceller, som giver anledning til forskellige blodkomponenter.

”Aplastisk anæmi er en af ​​de sygdomme, der kan være forårsaget af telomerasemangel. Der er en tidlig ældning af knoglemarvsstamceller og følgelig utilstrækkelig produktion af hvide, røde blodlegemer og blodplader. Bæreren er afhængig af periodiske blodtransfusioner og er mere modtagelig for infektioner ”, forklarede Calado.

Manglen på telomerase kan også påvirke leverfunktionen (skrumpelever), lunge (fibrose) og andre organer, ud over at øge risikoen for nogle typer kræft op til 1200 gange.

Siden 1960'erne, siger CTC-forskeren, er der kliniske beviser for, at patienter med aplastisk anæmi reagerer godt på behandling med mandlige hormoner (androgener).

I 2009 viste Calado og kolleger i en artikel, der blev offentliggjort i magasinet Blood, at androgener - som i menneskekroppen omdannes til østrogener - binder til kvindelige hormonreceptorer i promotorregionen af ​​telomerasegenet og stimulerer således syntesen af ​​enzymet i cellerne.

”Denne undersøgelse, som vi netop har offentliggjort, havde til formål at se, om denne effekt, som vi havde observeret i laboratoriet, også skete hos mennesker, og resultaterne indikerer, at det skete,” sagde Calado.

Ifølge forskeren blev det i stedet for østrogen besluttet at behandle patienter med androgen, fordi denne type lægemiddel har været brugt i lang tid i tilfælde af medfødte anæmier og giver fordelen ved at stimulere stigningen i massen af ​​hæmoglobin (røde blodlegemer) - noget, som det kvindelige hormon ikke er i stand til.

Klinisk forsøg

Behandling med steroid danazol - et syntetisk mandligt hormon - blev testet i to år på 27 patienter med en mutation i telomerasegenet, og som led af aplastisk anæmi. Nogle led også af lungefibrose, en sygdom præget af udskiftning af funktionelt lungevæv med arvæv.

”En sund voksnes telomer er i gennemsnit 7.000 til 9.000 basepar. Et gennemsnitligt individ mister i gennemsnit 50 til 60 basepar om året; en patient med telomerasemangel kan miste 100 til 300 basepar om året. Patienter, der fik danazol, havde imidlertid en gennemsnitlig længde på 386 basepar i telomerer efter to år, ”sagde Calado.

Desuden gik hæmoglobinmassen i gennemsnit fra 9 gram pr. Deciliter til 11 g / dL. En person uden anæmi har normalt mellem 12 g / dL og 16 g / dL, men den observerede forbedring var nok til at gøre patienter uafhængige af blodtransfusioner.

Hos patienter med lungefibrose er den degenerative tilstand ophørt med at udvikle sig - hvilket er et stort fremskridt, fordi det er en sygdom, som der ikke er nogen behandling for.

”Efter afslutningen af ​​protokollen blev medicinen stoppet, og vi bemærkede et fald i antallet. Flere patienter har taget medicinen igen, men nu i mindre doser, individuelt justeret for at minimere bivirkninger ”, sagde Calado.

Ligesom andre anabolske steroider kan danazol være giftigt for leveren, forårsage testikelatrofi i tilfælde af mænd og en vis maskulinisering i tilfælde af kvinder. Nogle patienter, der oprindeligt deltog i undersøgelsen, trak sig tilbage gennem hele processen på grund af ubehag som kramper og hævelse.

I en ny protokol, der i øjeblikket er i gang på Blood Center ved USP i Ribeirão Preto, er den samme type tilgang blevet testet med et andet injicerbart mandligt hormon kaldet nandrolon. Undersøgelsen har støtte fra FAPESP og det nationale råd for videnskabelig og teknologisk udvikling (CNPq).

”Virkningerne af nandrolon på leveren er meget mindre end de af danazol, og de foreløbige resultater viser forbedring, i det mindste fra et hæmatologisk synspunkt. Telomerer skal endnu ikke evalueres, ”sagde Calado.

En anden fremtidig mulighed, overvejede forskeren, er at undersøge udviklingen af ​​lægemidler, der er i stand til at binde til østrogenreceptoren og stimulere telomeraseenzymet uden at forårsage de andre virkninger af anabolske hormoner i kroppen.

Levetid

Selvom resultaterne af undersøgelsen indikerer, at det er muligt at vende tilbage med brug af stoffer en af ​​de biologiske aldringsfaktorer, er det stadig uklart, om fordelene ved behandling opvejer risiciene hos raske mennesker, især hvis brugen af ​​kønshormoner er involveret.

”Dette skal studeres inden for en forskningsprotokol. For eksempel, i tilfælde af postmenopausal hormonudskiftning, er der en række fordele: vedligeholdelse af knoglemasse, libido, kardiovaskulær sundhed. På den anden side er der en øget risiko for brystkræft. I dag anbefales denne behandling ikke længere uden forskel ”, kommenterede Calado.

Efter forskerens vurdering er det muligt, at nogle grupper af mennesker - såsom patienter, der gennemgår kemoterapi og strålebehandling - i fremtiden kan have gavn af lægemidler, der er i stand til at stimulere telomerase.

”Kræftbehandling fremskynder normalt cellealdring, og måske kan dette vendes ved at stimulere telomerase. På den anden side kan strækning af telomerer for meget lette udviklingen af ​​kræft, da det favoriserer celleproliferation. Alt dette er endnu ikke undersøgt, ”sagde han.

Artiklen Danazol Treatment for Telomere Diseases (doi: 10.1056 / NEJMoa1515319) kan læses her.

Kilde: Agência Fapesp